Evasión de la destrucción inmune
Si nos atenemos a la teoría de la inmunovigilancia, todos los tejidos y células del organismo están continuamente vigiladas por el sistema inmune. Cuando existe una alteración, el sistema inmune responde, de forma que algunas células cancerosas incipientes serían destruidas. Por tanto, si una de estas células sigue aumentando su número y generando un tumor, se debe a que ha conseguido alguna característica que le permite esquivar esta vigilancia.
La mayoría de las veces esto se ha observado en tumores generados por virus, por lo que se pensaba que se podría deber a la carga viral y no tanto al sistema inmune. Sin embargo, se realizaron experimentos con ratones modificados genéticamente para hacerlos deficientes en algunos componentes del sistema inmunitario (eran ratones inmunodeficientes) y se vio que estos ratones eran más propensos a generar tumores o a que el tumor creciera más rápidamente. Los componentes del sistema inmune que se vieron más relacionados fueron los linfocitos T helper CD4+, los linfocitos CD8+ y las células natural killer (NK).
Asimismo, se sabe que tiene un papel en la formación del tumor, ya que cuando se trasplanta un tumor de estos animales inmunodeficientes a ratones wild type (que son inmunocompetentes) no genera el mismo efecto e incluso son eliminados, conociéndose como inmunoedición, mientras que cuando el tumor se traspasa de un ratón inmunocompetente a uno inmunodeficiente genera el mismo efecto.
En cuanto a la clínica también se han visto evidencias, como una mejoría en algunos tipos de cáncer (colon u ovario) en los que se le infiltran gran cantidad de linfocitos T citotóxicos o células NK tienen mejor pronóstico. Además, algunos pacientes que se encuentran inmunodeprimidos tras un trasplante de órgano desarrollan cáncer derivado del donante, lo que podría indicar que en los donantes los tumores estaban reprimidos por el sistema inmune.
Se ha observado una relación entre metástasis e invasión con la capacidad de evadir la destrucción inmune, pues en dichas condiciones hay una gran cantidad de genes activados relacionados con este hallmark. Si quieres conocer más sobre él, pincha aquí.
El tumor puede liberar una serie de factores y citoquinas que revierten los mecanismos de reacción inmune normal. Cuando un tumor adquiere la capacidad de liberar cantidades significativas de factores estimulantes de colonias o el factor de crecimiento del endotelio vascular, provoca la expansión de una población de células mieloides inmaduras que pueden por un lado ayudar a los tumores a suprimir la reacción inmunitaria y, por otro, a generar angiogénesis (aquí hay más información sobre ella.). Algunos de estos factores son el factor de crecimiento transformante TGF-β, IL-10 e indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO).
Además, los tumores aprovechan el papel de las células T reguladoras (T reg) en el sistema inmune para bloquear las reacciones inmunológicas. Estas células reconocen los autoantígenos de las células del organismo y evitan una reacción contra ellas, de modo que si el tumor sobreexpresa estos antígenos, estará activando células T reg disminuyendo la actuación del sistema inmune sobre el tumor.
Las células T reg suprimen los mecanismos del sistema inmune mediante:
La expresión de moléculas que envían señales negativas a las células dendríticas para que inhiban la maduración de las mismas, como son CTLA4 y LAG3.
La liberación de adenosina y secreción de TGF-β, IL-10 e IL-35, que interfieren con la activación y las funciones efectoras de las células T.
La secreción de granzimas y perforinas que tendrían efectos sobre las células dendríticas y células T diana.
A medida que se conoce más sobre este hallmark, se intenta revertir la situación a favor del sistema inmunológico de distintas formas:
Procedimientos efectivos para activar la reactividad inmune
Ya es una realidad que las vacunas contra agentes infecciosos que causan cáncer como el virus de la hepatitis B reducen el riesgo y la mortalidad del mismo. Sin embargo, se investiga si la vacuna contra los productos de oncogenes también puede servir contra algunos tipos de cáncer. Se piensa que realmente multiplica la actividad antitumoral directa o indirecta de los anticuerpos, aunque al ser vacunas contra proteínas propias existe gran tolerancia.
Caracterización de oncoantígenos no desechables
Existen oncoantígenos de distintas clases. Por un lado, la clase I se encuentra en la superficie, siendo reconocido tanto por las células T como por los anticuerpos. La clase II está conformada por moléculas que secretan los tumores o células del microambiente tumoral y son objetivo de los anticuerpos, mientras que lo de clase III se encuentran en el interior celular y solo pueden ser objetivo de las células T.
Las células T pueden verse inhibidas por la tolerancia que presenta el sistema inmune contra el propio organismo, pero los anticuerpos no.
Contrarresta la supresión inmunológica
Para ayudar a que la vacuna sea más eficaz, se trata al paciente con anticuerpo anti-CD45 (anti-T reg), disminuyendo la cantidad de estas células en el ambiente tumoral; esto evita la tolerancia y, por tanto, aumenta la respuesta inmune frente a oncoantígenos. Además, estas células no son las únicas que provocan la tolerancia, por lo que también se estudia la represión de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC).
Administrar de forma complementaria los anticuerpos y células T contra oncoantígenos y anticuerpos supresores de la tolerancia inmunológica haría posible la prevención contra proteínas tumorales.
Para saber más:
- Cytokine-Coding Oncolytic Adenovirus TILT-123 Is Safe, Selective, and Effective as a Single Agent and in Combination with Immune Checkpoint Inhibitor Anti-PD-1. Cells 10, 2 246 (2021).
- Human FOXP3+ Regulatory T Cell Heterogeneity and Function in Autoimmunity and Cancer. Immunity 50, 2, 302-316 (2019).
Bibliografía empleada para elaborar el texto y las imágenes:
Cavallo F, De Giovanni C, Nanni P, Forni G, Lollini PL. 2011: the immune hallmarks of cancer. Cancer immunology, immunotherapy : 60, 319-326 (2011).
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674, (2011).
Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science 331, 6024, 1565-1570 (2011).