Desbloqueo de la plasticidad fenotípica

Durante la organogénesis en el desarrollo embrionario las células se organizan y diferencian para cumplir con funciones específicas en el cuerpo. Esto conduce a una diferenciación terminal, donde las células progenitoras ya no pueden seguir creciendo después de completar su proceso de diferenciación. En otras palabras, las células se especializan y pierden su capacidad de dividirse. Por tanto, el final de la diferenciación celular supone en muchos casos una barrera clara para la proliferación celular descontrolada.

Desbloquear la capacidad de plasticidad fenotípica para evadir o escapar del estado de diferenciación terminal es crítico para el desarrollo del cáncer. La plasticidad fenotípica es la capacidad para alterar el fenotipo de acuerdo a las condiciones del ambiente, lo que le permite adaptarse y sobrevivir en entornos cambiantes. Puede involucrar cambios en la expresión génica, la morfología, la fisiología y el comportamiento de un organismo.

Esta plasticidad permite la desdiferenciación de estado maduro a estado progenitor, el bloqueo de la diferenciación en las células progenitoras (lo que daría lugar a la expansión de células cancerosas similares a las progenitoras, parcialmente diferenciadas) y la transdiferenciación a distintos linajes celulares. Dentro del bloqueo de la diferenciación también está el concepto de "diferenciación eludida", en la que células progenitoras o células madre abandonan el ciclo celular y permanecen latentes en nichos con la capacidad de reiniciar la expansión proliferativa posteriormente (aunque aún con la presión selectiva de interrumpir su diferenciación programada). 

Desdiferenciación

Es un proceso de desarrollo inverso en el que las células adultas ya diferenciadas y especializadas vuelven a un estado menos diferenciado, pudiendo recuperar su capacidad de división y multipotencialidad. A continuación se explican algunos ejemplos.

• Melanoma maligno

  El desarrollo de melanoma maligno se ha visto asociado a la supresión de la expresión de MITF, regulador esencial en la diferenciación de melanocitos. Al cesar su actividad dejan de regularse los genes característicos del melanocito diferenciado y vuelven a activarse los genes progenitores de la cresta neural, devolviendo a la célula al estado progenitor.  

• Cáncer de páncreas

  El alfa-cetoglutarato (αKG) es un metabolito que actúa como cofactor de una variedad de enzimas modificadoras de la cromatina, y que por tanto interviene en la diferenciación celular. En condiciones normales el estado diferenciado de la célula es regulado por la producción de este metabolito, que a su vez es regulada por el supresor tumoral p53. En el cáncer pancreático p53 pierde su funcionalidad, con lo que deja de producirse αKG y las células se desdiferencian, contribuyendo a la progresión maligna.  

Diferenciación bloqueada

Se dice cuando las células progenitoras no finalizan su proceso de diferenciación, debido a cambios regulatorios que lo bloquean, de modo que la célula permanece en un estado parcialmente diferenciado. Ocurre por ejemplo en las siguientes patologías.

• Leucemia promielocítica aguda (APL)

  La APL se caracteriza por una producción excesiva de promielocitos (glóbulos blancos inmaduros) y una producción insuficiente de células sanguíneas sanas en la médula ósea. Aparece como resultado de una translocación cromosómica que forma un gen de fusión anormal PML/RARα. Las células que sufren esta mutación permanecen en el estado de células progenitoras promielocíticas, con capacidad proliferativa.  

• Melanoma

  El factor de transcripción SOX10 juega un papel esencial durante el desarrollo de los melanocitos. Su regulación normal a la baja permite la diferenciación de los progenitores neurales. En cambio, tal y como han demostrado los estudios de pérdida y ganancia de función en un modelo de pez cebra, mantener la expresión de este efector de manera aberrante impide la diferenciación de estas células de la cresta neural y conduce a la formación de melanomas impulsados por el oncogén BRAF.  

Transdiferenciación

Es la reprogramación que lleva a una célula diferenciada a convertirse en otro tipo celular también diferenciado. En el caso de las células tumorales, no se trata de una simple interconversión de un linaje a otro, sino que existen evidencias de subpoblaciones celulares que se convierten entre sí de manera dinámica para mostrar características de múltiples linajes celulares.

Actualmente se está viendo que en varios tipos de cáncer las células maduras del tejido están siendo reemplazadas por otros tipos de células adultas; esto se conoce como metaplasia tisular. Puede ser reversible, si la causa subyacente desaparece, pero si se mantiene esta condición en el tiempo pueden desarrollarse enfermedades crónicas. A continuación, se muestra un ejemplo del papel de la transdiferenciación en la tumorigénesis.

• Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)

  Es el cáncer de páncreas más común (más del 80%) y se origina en las células que recubren los conductos que transportan los jugos digestivos. Durante el desarrollo neoplásico, la célula acinar pancreática se transforma en una célula ductal como consecuencia de la regulación a la baja de dos factores de transcripción importantes para la especificación y diferenciación a célula acinar: PTF1a y MIST1. Se ha demostrado que la sobreexpresión de PTF1a no solo interfiere en la transdiferenciación y la proliferación inducidas por el oncogén KRAS, sino que también puede forzar a las células neoplásicas a presentar de nuevo el fenotipo normal de células acinares quiescentes. En cambio, la perdida de función de este factor provoca la metaplasia acinar-ductal y vuelve a las células de tipo conducto más sensibles a la transformación oncogénica de KRAS. En el caso de MIST1 ocurre algo similar: la sobreexpresión bloquea la transdiferenciación y la eliminación promueve la progresión neoplásica impulsada por el oncogén. Además, la perdida de función de ambos factores de transcripción se ha visto relacionada con una mayor expresión de SOX9, un factor de transcripción que regula la especificación del fenotipo ductal. 

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Para saber más:

• En 1979 se describió por primera vez la transdiferenciación. Descubrieron que al tratar fibroblastos con 5-azacitidina (AzaC), un agente desmetilante del ADN, se convertían en mioblastos, células precursoras del músculo esquelético. Taylor SM, Jones PA. Multiple new phenotypes induced in 10T1/2 and 3T3 cells treated with 5-azacytidine. Cell 17 (1979). 
• Weintraub y Lassar demostraron, a partir del descubrimiento del factor de transcripción Myod, que el epigenoma y el perfil de genes que se expresan en una célula en un momento concreto pueden volverse totalmente diferentes al introducir un factor de transcripción en el ambiente. Se trató de un descubrimiento revolucionario para el concepto de plasticidad celular. Robert DL, Weintraub H, Lassar AB. Expression of a single transfected cDNA converts fibroblasts to myoblasts. Cell 51, 987-1000 (1987).

• El evento de transdiferenciación más estudiado en epigenética es la conversión de linfocitos B y T a macrófagos, induciendo la diferenciación mieloide a partir del factor de transcripción C/EBPα. Xie H, Ye M, Feng R, Graf T. Stepwise Reprogramming of B Cells into Macrophages. Cell 117, 663-676 (2004). 
  
• En 2006, Shinya Yamanaka demostró que al someter fibroblastos de ratón, tanto embrionarios como adultos, a la presencia de cuatro factores de transcripción (ahora conocidos como "factores Yamanaka") era posible reprogramarlos hasta células madre pluripotentes, muy similares a las células madre embrionarias. Estas células fueron nombradas como iPS (del inglés induced-pluripotent stem cells). Comprobó que estas células, una vez transferidas a blastocitos, tenían la capacidad de inducir el desarrollo embrionario y originar un organismo completo. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126, 663-676 (2006).
  
  

Bibliografía empleada para elaborar el texto y las imágenes:

Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discov 12, 31-46, 2022.

Kaufman CK et al. A zebrafish melanoma model reveals emergence of neural crest identity during melanoma initiation. Science 351 (2016).

Kopp JL et al. Identification of Sox9-Dependent Acinar-to-Ductal Reprogramming as the Principal Mechanism for Initiation of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Cell 22, 737-750 (2012).

Krah NM et al. The acinar differentiation determinant PTF1A inhibits initiation of pancreatic ductal adenocarcinoma. Elife 4 (2015).

Morris IV JP et al. α-Ketoglutarate links p53 to cell fate during tumour suppression. Nature 573, 595-599 (2019).

Shi G et al. Maintenance of acinar cell organization is critical to preventing Kras-induced acinar-ductal metaplasia. Oncogene 32, 1950-1958 (2013).