Angiogénesis sostenida
La angiogénesis se refiere a la generación de nuevos vasos sanguíneos a partir de un lecho vascular preexistente. Los procesos angiogénicos bien regulados son sellos distintivos de varias condiciones fisiológicas, como el desarrollo embrionario, la reparación de tejidos y la ovulación. Sin embargo, la angiogénesis anormal también es la base de numerosos procesos patológicos, incluida la aterosclerosis, la inflamación crónica, el crecimiento tumoral y la metástasis (para conocer más sobre ellos, pincha en los que estén marcados en azul). La angiogénesis es un proceso dinámico que involucra cambios importantes para favorecer la transición de las células endoteliales de un estado quiescente a uno activado. En primer lugar, los estímulos angiogénicos como la hipoxia o las quimiocinas proangiogénicas producen la dilatación de los vasos sanguíneos y un aumento de la permeabilidad. En consecuencia, se produce el desprendimiento de pericitos y la degradación de la membrana basal y la matriz extracelular (MEC). Luego, otros factores angiogénicos promueven la proliferación y migración de células endoteliales para iniciar un nuevo brote. Una vez que esto se logra, las células endoteliales presentes en el vaso recién formado experimentan adaptaciones fenotípicas para formar células de la punta y del tallo, donde las células de la punta son las células que no proliferan y se especializan en detectar su entorno y guiar el nuevo brote, y las células del tallo son las menos migratorias y las más proliferativas que alargan el vaso naciente. Los nuevos vasos se conectan a través de la anastomosis y desarrollan lúmenes que están rodeados por una membrana basal. Paralelamente, las células mesenquimales se diferencian en células de músculo liso y pericitos que participan en la posterior estabilización del nuevo vaso sanguíneo.
A nivel molecular, la formación de nuevos vasos sanguíneos está regulada por muchos factores pro y antiangiogénicos, que a su vez controlan e "inclinan la balanza" al promover o inhibir el proceso angiogénico. Se han identificado muchas proteínas diferentes como activadores de la angiogénesis, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), angiopoyetinas, factor de crecimiento endotelial derivado de plaquetas (PDGF), factor de necrosis tumoral (TNF-α), factor de crecimiento placentario (PlGF), factor de crecimiento transformante (TGF), interleucina-8 (IL-8), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores inducibles por hipoxia (HIF-1), factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) y metaloproteinasas de matriz (MMP), entre otros.
La familia VEGF merece una mención especial: el descubrimiento de VEGF-A como un potente mitógeno específico de células endoteliales que estimula la proliferación de células endoteliales, la supervivencia y la permeabilidad microvascular fue un hito en el campo del estudio de la vasculatura. La unión de VEGF-A al receptor VEGFR2 es la principal señal extracelular que desencadena una respuesta angiogénica en las células endoteliales, y se considera responsable de la conexión del interruptor angiogénico en el cáncer y otras enfermedades dependientes de la angiogénesis. VEGFR1 actúa como una trampa para VEGF-A, evitando que se una a VEGFR2. PlGF, que sólo se une a VEGFR1, puede inhibir esta trampa, aumentando la biodisponibilidad de VEGF-A para la activación de VEGFR2. La señalización mediada por VEGF-A/VEGFR2 se ve reforzada por las neuropilinas (NRP), que actúan como correceptores.
Por otro lado, la superfamilia de los FGF estimula directamente a los FGFR en las células endoteliales y activa la angiogénesis al promover la producción de factores angiogénicos. Entre los miembros de la familia FGF, el bFGF destaca por su importante actividad angiogénica.
Las angiopoyetinas (Ang-1 y Ang-2) y sus receptores, Tie-1 y Tie-2, son actores moleculares importantes en la regulación de la remodelación angiogénica y la estabilización de los vasos tras la acción del VEGF-A. Una vez que el receptor Tie-2 se une a Ang-1, se inicia la vía PI3K/Akt; es promigratoria y de supervivencia en las células endoteliales, por lo que promueve el ensamblaje y la maduración de los vasos. La vía de señalización Tie-2 está regulada con un alto grado de precisión espacial y temporal por una interacción agonista-antagonista. La expresión localizada de Ang-2 inhibe la activación de Tie-2 mediada por Ang-1.
Las interacciones físicas y moleculares entre las células endoteliales y su matriz extracelular (ECM) circundante también son bien conocidas. En este contexto, las integrinas median la adhesión de la ECM y las proteínas para proporcionar señales de supervivencia y adherencia para las células endoteliales invasoras. Además, entre otras proteasas, las MMP desempeñan un papel importante en la modulación de la angiogénesis mediante la remodelación proteolítica de la membrana basal o mediante la exposición de motivos crípticos quimiotácticos en la ECM. Las quimiocinas pueden activar los receptores de quimiocinas acoplados a proteínas G endoteliales e incluso reclutar células inmunitarias proangiogénicas.
El oxígeno y los nutrientes suministrados por la vasculatura son esenciales para la función celular y su supervivencia, obligando a todas las células de un tejido a estar virtualmente a una distancia máxima de 100 μm de un capilar (también es importante la capacidad de eliminar desechos metabólicos y CO2). Cuando se forman los tejidos, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (la angiogénesis) es transitorio y está regulado cuidadosamente. Las células cancerosas desarrollan capacidad angiogénica si se quieren expandir.
Terapias antiangiogénicas del cáncer
Uso de inhibidores de la angiogénesis en el cáncer
No fue hasta 2004 cuando el primer fármaco antiangiogénico recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de pacientes con cáncer. Desde entonces, el número de inhibidores de la angiogénesis aprobados para uso clínico ha ido en constante crecimiento, por lo que ahora existe un arsenal de fármacos antiangiogénicos que se puede utilizar para el tratamiento de pacientes con cáncer.
El papel fundamental que desempeña el VEGF-A en la activación de la angiogénesis tumoral hizo que la mayoría de las terapias antiangiogénicas se diseñaran para neutralizar la activación de las células endoteliales por este factor angiogénico, ya sea bloqueando directamente el VEGF-A o inhibiendo la activación de VEGFR2. Probablemente el fármaco antiangiogénico de mayor éxito en la clínica sea el bevacizumab, un anticuerpo neutralizante humanizado que bloquea el VEGF-A, impidiendo su unión al receptor VEGFR2. VEGF-A también puede ser neutralizado por Ziv-aflibercept (VEGF-Trap), que combina elementos de unión a ligandos tomados de los componentes extracelulares de los receptores de VEGF, fusionados con la porción Fc de IgG. Esta proteína de fusión soluble se aprobó recientemente para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y la degeneración macular neovascular relacionada con la edad.
Se ha desarrollado un número cada vez mayor de fármacos de bajo peso molecular para inhibir la activación de VEGFR2. Sorafenib, un inhibidor del dominio tirosina quinasa VEGFR2, recibió la aprobación de la FDA en 2005 para el tratamiento del cáncer colonrectal (CCR). Curiosamente, este compuesto también es un inhibidor de las vías de señalización Raf/MEK/ERK y PDGFR. Casi al mismo tiempo, el inhibidor multidiana sunitinib, que inhibe VEGFR2, PDGFR-β, FLT-3 y el Stem Cell Factor Receptor/c-Kit, recibió la aprobación de la FDA para pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y cáncer de riñón avanzado.
A las aprobaciones de sorafenib y sunitinib siguieron en años sucesivos otras terapias anti-VEGF, incluyendo el uso combinado de bevacizumab e interferón alfa, o el desarrollo de otros inhibidores de VEGFR2 como pazopanib, axitinib, cabozantinib y levantinib, que presentaban una mayor respuesta objetiva, menos citotoxicidad o mejor calidad de vida que los tratamientos anteriores.
Curiosamente, la vía de señalización de mTOR a menudo se activa en el CCR avanzado, lo que contribuye a promover varios procesos involucrados en la angiogénesis tumoral, incluida la producción de factores proangiogénicos, como VEGF-A. Los inhibidores de mTOR temsirolimus y everolimus han sido aprobados por la FDA.
Una limitación de las estrategias terapéuticas anti-VEGF es la necesidad de utilizarlas en combinación con otras terapias. Una posible explicación es que los fármacos anti-VEGF pueden "normalizar" la vasculatura tumoral anómala, de modo que se vuelva más funcional, lo que permite que la quimioterapia "tradicional" alcance el tumor y funcione con mayor eficacia. En esta línea, actualmente se explora el uso de estrategias antiangiogénicas para aumentar la eficacia de la inmunoterapia, una importante modalidad terapéutica que está revolucionando el tratamiento del cáncer. Además, el limitado éxito clínico alcanzado por algunas monoterapias antiangiogénicas podría explicarse por la gran complejidad de la regulación de la angiogénesis, ejercida por una compleja red de factores pro y antiangiogénicos.
Angioprevención
El grupo de Adriana Albini acuñó el término de angioprevención, entendida como la prevención del cáncer mediante la inhibición de la angiogénesis tumoral. Se observó que muchas moléculas quimiopreventivas también eran inhibidores de la angiogénesis y llegaron a la conclusión de que muchos de los fármacos antiangiogénicos diseñados para la quimioterapia contra el cáncer podrían ser útiles para la prevención del cáncer. De acuerdo con este razonamiento, los inhibidores dietéticos de la angiogénesis podrían ser posibles candidatos a fármacos para la angioprevención del cáncer. El consumo de dieta mediterránea es un claro ejemplo de dieta angiopreventiva.
Para saber más:
Angiogenesis and metabolism: entwined for therapy resistance. Trends Cancer 3, 10-18 (2017).
The role of angiogenesis in cancer treatment. Biomedicines 5, 34 (2017).
Bibliografía empleada para elaborar el texto y las imágenes:
García-Caballero M, Torres-Vargas JA, Marrero AD, Martínez-Poveda B et al. Angioprevention of Urologic Cancers by Plant-Derived Foods. Pharmaceutics 14, 256 (2022).
Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70 (2000).
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674 (2011).